Le 22 octobre, à 19 heures, le président des États-Unis annonce publiquement sa décision d'imposer un blocus naval à Cuba, une action qu'il appellera une quarantaine pour dissimuler son caractère belliciste.
Kennedy dénonça le fait que les Soviétiques étaient en train d'installer soudainement et clandestinement des bases de missiles offensifs à Cuba. Avec ce discours, préparé pour justifier la mesure illégale, il provoqua le début de la crise la plus grave de la seconde moitié du siècle dernier, qui plaça l'humanité au bord d’une guerre nucléaire.
La presse nord-américaine contribua à envenimer la situation, en diffusant des informations alarmantes et fausses. La panique se répandit, poussant la population à accumuler de la nourriture et des provisions, et les familles aisées du sud commencèrent à migrer vers le nord du continent.
Dans une tentative de conférer à ses actions une certaine légalité et un soutien régional, le gouvernement des États-Unis convoqua, le 23 au matin, l'Organe consultatif de l'Organisation des États américains (oea), au sein duquel il invoqua le Traité interaméricain d'assistance réciproque (tiar) pour déclarer Cuba comme nation agressive, et exigea de fortes sanctions. L'oea se plia aux exigences de la Maison-Blanche.
Le gouvernement cubain, attentif aux nouvelles en provenance des États-Unis et à l'augmentation de ses activités militaires, en déduisit qu'elles étaient liées à la présence des fusées soviétiques. Le commandant en chef Fidel Castro Ruz ordonna, à 17 h 35 le 22, de déclarer l'état d'alarme de combat pour tout le pays. Le peuple répondit à l'appel de la Révolution avec courage, fermeté et dignité. Jamais auparavant le danger d'une agression directe n'avait été ressenti de manière aussi proche ; mais il n'y avait pas la moindre trace de panique au sein de la population. La mobilisation atteignit le chiffre de près de 270 000 hommes.
Dans les jours qui suivirent, plus de 130 000 miliciens de la Défense populaire furent armés et poursuivirent leur production, fusils au poing. Des milliers de brigades sanitaires et de pompiers furent mises sur pied. Plus d'un demi-million de femmes et d'hommes rejoignirent la défense. Le pays ne fut pas paralysé, les femmes et les jeunes occupèrent les emplois des miliciens et des réservistes mobilisés.
Le Commandant en chef, dans la soirée du 23 octobre, intervint à la radio et à la télévision pour expliquer la situation et réfuter les accusations de Kennedy. Il indiqua clairement que Cuba n'avait aucune obligation de rendre des comptes aux États-Unis, et nia le droit de ce pays de décider du type et du nombre d'armes dont Cuba devrait disposer pour sa défense.
Il expliqua les mesures prises pour résister à toute agression, et s'opposa à la prétention de procéder à l'inspection du pays.
À Moscou, le 23 au matin, le Présidium du Parti communiste de l'urss et le Conseil de la défense se réunirent. Khrouchtchev recommanda la prudence, de ne pas se précipiter dans des décisions qui pourraient déclencher la guerre. Il émit une déclaration publique dénonçant le grave danger pour la paix que représentait le blocus naval contre Cuba, qu'il a décrivait comme un pas sur la voie de la guerre thermonucléaire.
Elle mit en garde les États-Unis contre les mesures annoncées à l'encontre des navires soviétiques se dirigeant vers l'Île, et demanda la convocation rapide du Conseil de sécurité des Nations unies. Des mesures similaires furent prises dans les pays membres du Traité de Varsovie.
Le ministère soviétique des Affaires étrangères remit à l'ambassadeur des États-Unis un message destiné au président Kennedy, dans lequel il réaffirmait que les armes présentes sur l'Île étaient défensives et que les actions proclamées constituaient une ingérence inhabituelle dans les affaires de la République de Cuba, ainsi qu'un acte de provocation contre l'urss.
Khrouchtchev envoya également une lettre à Fidel, dans laquelle il qualifiait les activités des États-Unis de pirates, perfides et agressives, et faisait état des instructions données aux dirigeants soviétiques à Cuba de prendre les mesures appropriées pour parer à toute éventualité.
La situation mondiale tendue entraîna un effort extraordinaire pour tenter d'éviter la guerre et de résoudre le différend par des moyens pacifiques.
Au siège des Nations unies à New York, le Conseil de sécurité entama ses réunions dans l'après-midi du 23. Le représentant américain, Adlai E. Stevenson, tenta de présenter le blocus naval comme une mesure d'autodéfense, tandis que le délégué cubain, Mario Garcia Inchaustegui, réfuta ces affirmations, soulignant que Cuba avait été contrainte de s'armer face aux agressions persistantes des États-Unis et déclara clairement qu'elle ne permettrait pas l'inspection de son territoire.
Valerian Zorine, le représentant soviétique, analysa les prétextes avancés pour justifier l'agression et dénonça son illégalité. Parallèlement à ces discussions, les représentants des 45 nations membres le Mouvement des non-alignés se réunirent pour promouvoir des activités visant à un règlement du conflit, et le Secrétaire général par intérim, U Thant, fut invité à assumer le rôle de médiateur entre les parties.
Durant la matinée du 24, au Poste de commandement principal des Forces armées révolutionnaires, le Commandant en chef Fidel Castro se réunit avec un groupe de hauts responsables militaires cubains pour examiner les aspects de la défense du pays.
En apprenant que des avions ennemis avaient pénétré dans l'espace aérien à basse altitude la veille, Fidel ordonna une étude des endroits où il était nécessaire de renforcer la défense anti-aérienne.
Ce jour-là, le 24 à dix heures, le siège naval des États-Unis contre Cuba entra en vigueur, et les raids aériens se multiplièrent, en particulier les vols en rase-mottes. Le chef d'état-major interarmées ordonna au général Thomas Powers, chef du Commandement aérien stratégique, de mettre toutes ses unités en état d'alerte. Powers, de sa propre initiative, décida de transmettre des ordres à ses commandants par des messages non cryptés afin d'intimider l'Union soviétique et les autres pays socialistes.
Cet état d'alerte fut décrété pour les troupes d'Europe occidentale et d'Extrême-Orient, ainsi que pour celles de leurs alliés. Les sous-marins équipés de missiles Polaris furent mis en position opérationnelle. La situation devint de plus en plus dangereuse pour la paix.
Le Secrétaire général des Nations Unies, U Thant, dans des lettres adressées aux parties concernées, exhorta à discuter d'une solution pacifique. Khrouchtchev répondit en acceptant la proposition. Kennedy évita de donner une réponse directe et engagée, se contentant de déclarer que l'ambassadeur Stevenson était prêt à discuter de tels arrangements. L'ambassadeur cubain Garcia Inchaustegui réaffirma l'attitude pacifique de Cuba.
Lorsque U Thant apprit que des navires soviétiques s'approchaient de la ligne de blocus, il adressa une deuxième lettre à l'urss et aux États-Unis pour éviter la confrontation et trouver une solution.
Le gouvernement soviétique, en réponse, ordonna aux capitaines de ses navires de se tenir à l'écart de la zone de blocus et de rentrer ensuite dans leurs ports. Les navires transportaient des roquettes r-14. Les Etats-Unis exprimèrent leur volonté d'éviter toute confrontation avec les navires soviétiques s'ils ne transportaient pas d'armements.
Dans l'après-midi du 25, le Conseil de sécurité poursuivit ses réunions. Au cours du débat, alors que le représentant soviétique Valerian Zorine faisait sa présentation, il fut interrompu par Adlai E. Stevenson, qui, sur un ton inquisiteur, lui demanda de confirmer ou non la présence d'armes offensives à Cuba, et immédiatement après plaça sur une tribune dans la salle les photographies aériennes en sa possession comme preuve de l'existence de ces sites.
Cette session s'acheva par une annonce de U Thant selon laquelle il entamerait des pourparlers avec Cuba, l'Union soviétique et les États-Unis le lendemain. Le Conseil de sécurité reporta ses discussions, dans l'attente de ces négociations.
Le même jour, à Moscou, le Premier ministre soviétique recevait un message du président des États-Unis en réponse à sa lettre de la veille. Dans cette lettre, Kennedy reprochait à Khrouchtchev de l'avoir trompé et l'exhortait à revenir à la situation précédente, ce qui revenait à dire : pas de fusées à Cuba.
Le 26, Khrouchtchev lui adressa un autre message proposant le retrait des fusées en échange de la fin du blocus et de garanties de la part des États-Unis qu'ils n'envahiraient pas Cuba.
